fonte: MedScape

Já transcorreram mais de 40 anos desde a introdução da lovastatina no mercado, primeira substância inibindo a síntese do colesterol. A família das estatinas então se expandiu com a chegada de novas moléculas, sendo hoje um grupo de medicamentos usado com sucesso para reduzir os níveis de colesterol.

Embora seu uso terapêutico tenha sido aprovado no âmbito cardiovascular, muitos estudos sugerem que as estatinas também possam ser usadas para tratar outras doenças, especialmente o câncer.

A culpa (ou o mérito) é do colesterol

O alvo das estatinas é a síntese de colesterol, molécula identificada pela primeira vez na segunda metade do século XVIII e que atualmente é conhecida por desempenhar um número muito grande de funções no organismo. Além de fazer parte das membranas celulares, onde ajuda a manter propriedades essenciais da célula, como a permeabilidade e a fluidez, esta molécula participa de muitas funções biológicas essenciais para o crescimento e a proliferação celular. Seu metabolismo também está relacionado com a produção de ácido biliar e a biossíntese dos hormônios esteroides.

É precisamente o metabolismo do colesterol e, particularmente, suas alterações/reprogramações, que estão no centro da pesquisa relacionando o colesterol com doenças que não fazem parte da esfera cardiovascular, como a doença de Alzheimer, o diabetes e muitos tipos de câncer.

Como descrito em detalhes em uma revisão publicada recentemente no periódico Frontiers in Oncology, as células cancerosas “dependem do colesterol para satisfazer sua grande necessidade de nutrientes e sustentar seu crescimento descontrolado. Estas células reprogramam, portanto, o metabolismo do colesterol, aumentando sua absorção e síntese, ou modificando seu fluxo. Além disso, podem acumular colesterol de forma muito eficaz e modificar radicalmente a atividade de regulação da homeostase do colesterol”, explicaram os autores da revisão, sugerindo que, graças a suas observações, as alterações do metabolismo do colesterol podem representar um alvo farmacológico interessante para novos tratamentos antitumorais.

Da cardiologia à oncologia: o caminho ainda não é tão claro

“O redirecionamento dos hipolipemiantes pode se revelar uma estratégia terapêutica eficaz, tendo como alvos seletivos as células cancerosas e possivelmente reforçando inclusive os efeitos da quimioterapia”, diz o artigo do Frontiers in Oncology. Os autores ressaltaram, entretanto, que embora as premissas teóricas sejam mais do que favoráveis, o uso de medicamentos anticolesterol em oncologia ainda não é realidade. Antes de qualquer coisa, precisamos compreender melhor a relação entre o colesterol e o câncer, algo que está mobilizando muitos pesquisadores em todo o mundo.

Para citar apenas algumas das descobertas mais recentes, um estudo publicado em agosto de 2021 no periódico Nature Communications identificou um mecanismo de sobrevivência das células cancerosas que utiliza o colesterol. Especificamente, ao analisar as células do câncer de mama e os modelos murinos, os pesquisadores descobriram que altos níveis de colesterol ajudam estas células a superar o estresse associado ao processo de metástase, tornando-as mais resistentes a um tipo de morte celular programada chamado ferroptose. Como reforçam os autores, estes mecanismos também parecem agir em outros tipos de câncer e nos ajudam a compreender por que a diminuição do colesterol (por meio de medicamentos ou mudanças do estilo de vida) é uma estratégia eficaz para melhorar a saúde, não somente do ponto de vista cardiovascular.

Estatinas para tratar o câncer?

Quando se trata de medicamentos para reduzir o colesterol, é quase evidente que o primeiro pensamento se volte para as estatinas. Mas estamos prontos para usar estatinas para a prevenção ou o tratamento do câncer? Hoje, a resposta é não. Entretanto, estudos têm mostrado resultados promissores sugerindo, por exemplo, que as pessoas que tomam estatinas têm menos probabilidade de receber diagnóstico de câncer de próstata, ou vivem mais tempo depois de ter sido diagnosticadas com certos tipos de câncer (como de mama, colorretal, renal e pulmonar).

“Muitos estudos observacionais sugerem redução da ocorrência de câncer ou melhor evolução da doença entre os pacientes que tomavam estatinas “, confirmaram os autores de um artigo recém-publicado no periódico World Journal of Clinical Oncology que tenta atualizar este tema multifacetado.

As diferenças de eficácia observadas entre as estatinas estão relacionadas com suas propriedades físico-químicas distintas e com a duração do tratamento”, explicaram os autores, lembrando, por exemplo, que em muitos casos as estatinas lipofílicas têm melhores resultados porque conseguem atravessar a membrana celular com mais facilidade e penetrar nas células tumorais. Além disso, outros pesquisadores destacam que é difícil avaliar o real impacto das estatinas na prevenção e na evolução do câncer até que seus mecanismos moleculares sejam mais bem compreendidos. Por exemplo, os benefícios podem estar relacionados com o fato de as pessoas que tomam estatinas poderem ter um estilo de vida mais saudável do que as que não o fazem.

Reforçar tratamentos existentes

A ideia de reposicionamento das estatinas na oncologia está, portanto, solidamente embasada, como o confirmado na revisão do tema publicada em julho no periódico Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, que descreve os resultados de muitos estudos – observacionais ou intervencionistas – sobre a relação entre as estatinas e a prevenção/evolução do câncer, e também discute os diferentes aspectos desta relação.

Uma das estratégias discutidas seria usar estatinas além de quimioterapia ou outros tratamentos antineoplásicos. As estatinas têm vantagens peculiares, no sentido de serem medicamentos seguros, bem tolerados e baratos, sugerindo que o seu reposicionamento poderia fazer destas moléculas tratamentos eficazes em termos de custos e tratamentos complementares atóxicos para os pacientes oncológicos”, escreveram os autores. “Na era da medicina de precisão, um estudo mais completo sobre as possíveis estratégias de associação farmacológica continua sendo um importante campo de pesquisa”, acrescentaram os pesquisadores.

Na verdade, os resultados dos estudos pré-clínicos são promissores e sugerem sinergia entre as estatinas e alguns esquemas terapêuticos oncológicos comuns. Por exemplo, o tratamento com sinvastatina e inibidores MEK aumenta a apoptose nos tumores pancreáticos em modelos murinos. enquanto a associação de ácido valproico e sinvastatina sensibiliza ao docetaxel as células do câncer de próstata resistentes à castração, invertendo a resistência aos medicamentos nos modelos in vitro e in vivo.

Além do laboratório, os dados com humanos também trazem bons presságios. O uso de altas doses de estatinas melhora a atividade clínica dos inibidores 1 da morte celular programada (PD-1, do inglês Programmed Cell Death 1) e a combinação desses dois fármacos melhora o prognóstico para os pacientes com mesotelioma pleural avançado e câncer do pulmão amicrocítico. Além disso, um estudo recente revelou que as estatinas prolongam a sobrevida global dos pacientes com câncer gástrico após a cirurgia e a quimioterapia. E estes são apenas alguns dos exemplos disponíveis a respeito do interesse pelas estatinas para o tratamento de vários tipos de câncer. As estatinas representam um possível tratamento complementar na oncologia, mas para traduzir este potencial em benefício real para os pacientes precisamos atualmente de ensaios clínicos bem desenhados”, concluíram os pesquisadores.