fonte: MedScape

Alguns parâmetros hepáticos séricos costumam ser solicitados no atendimento ambulatorial: aminotransferases (ALT e AST), fosfatase alcalina (FA), γ-glutamiltransferase (γ-GT) e bilirrubinas. Os valores de referência da maioria dos exames laboratoriais são determinados a partir das dosagens feitas em um grupo de pessoas consideradas saudáveis. Os resultados obtidos para cada avaliação são segmentados de acordo com uma distribuição gaussiana que permite definir um padrão superior e inferior correspondente a ± 1 desvio padrão.

Por definição, esse cálculo implica que 2,5% da população “saudável” está acima ou abaixo desses limites. Como alguns desses exames são inespecíficos, seus resultados devem ser interpretados de acordo com a avaliação clínica do paciente (a importância da anamnese). Assim, podem estar discretamente elevados em uma pessoa saudável ou ser normais em caso de lesão hepática. Portanto, não refletem diretamente a extensão do comprometimento hepático, diferentemente dos exames não invasivos para identificar a fibrose hepática.

Doenças associadas revisadas

Se pacientes e médicos costumam ficar alarmados com níveis patológicos das enzimas hepáticas (> 1,5 vezes o limite normal superior), os resultados abaixo do limite inferior não devem ser negligenciados, porque, embora raros e muitas vezes benignos, podem ser úteis para alguns diagnósticos ^[1].

Os pesquisadores Youssef e Wu não especificaram os valores normais, pois eles podem variar de acordo com o equipamento usado, o sexo do paciente, a população testada, as unidades usadas, os laboratórios, entre outros. Assim, evita-se os problemas relacionados à aplicação de um único valor limite padrão para diferentes populações. Os limites dados aqui são meramente uma indicação.

• Valores baixos das aminotransferases

Estas enzimas intracelulares asseguram a transferência do grupo de aminoácidos -NH₃. Seus valores dependem do sexo, da idade (aumenta a partir dos 60 anos), da temperatura corporal, do índice de massa corporal e de fatores hereditários. Os valores habituais estão entre 6 e 25 UI/L nas mulheres e entre 8 e 35 UI/L nos homens. Um valor menor pode ser observado em gestantes e durante as infecções urinárias.

A aminotransferase alanina (antes chamada de transaminase glutâmico oxalacética) é encontrada predominantemente no fígado. Seu aumento sérico muitas vezes é sinônimo de destruição dos hepatócitos e está classicamente correlacionado ao aumento do número de mortes relacionadas ao fígado, exigindo uma investigação etiológica cuidadosa. A aminotransferase aspartato (antes chamada de transaminase glutâmico pirúvica) é encontrada não apenas no fígado, mas também no músculo cardíaco, no músculo esquelético, nos rins, no cérebro, no pâncreas, no pulmão, nos leucócitos e nos eritrócitos; portanto, não é muito específica de lesão hepática. O piridoxal 5′-fosfato, forma da vitamina B6 com atividade biológica, é frequentemente implicado nas alterações das aminotransferases, por ser um cofator ativo fundamental em certas reações catalisadas por essas enzimas hepáticas.

• Hepatopatia alcoólica  

Tanto a aminotransferase alanina quanto a aminotransferase aspartato requerem piridoxal 5′-fosfato para sua ação. A deficiência deste é comum entre as pessoas que consomem bebidas alcoólicas, com ou sem doença hepática. Em 57% desses pacientes, foram encontrados valores plasmáticos de piridoxal 5′-fosfato ≤ 4 ng/mL, sem manifestação hepática ou hematológica. Excepcionalmente, os níveis séricos da aminotransferase aspartato e da aminotransferase alanina podem aparecer normais ou ligeiramente alterados nos pacientes com insuficiência hepática grave quando há redução drástica do parênquima hepático. Nesses casos, a queda dos fatores de coagulação, da albuminemia e a hipoglicemia se tornam evidentes.

• Doença celíaca 

A diminuição do piridoxal 5′-fosfato também pode ocorrer devido à redução da absorção intestinal da vitamina B6, já que os seres humanos e outros mamíferos a sintetizam. Portanto, o intestino desempenha um papel central na manutenção e regulação da homeostase dessa vitamina. Nos pacientes com manifestações clássicas da doença celíaca, a má absorção é frequente, levando a deficiências de micronutrientes e vitaminas. Níveis insuficientes de vitamina B6 podem levar a uma redução da atividade da aminotransferase, que influencia na conversão e na síntese de novos aminoácidos.

• Doença de Crohn 

A desnutrição é observada em até 85% dos pacientes com esta doença inflamatória comum, especialmente quando há comprometimento ativo do intestino delgado, causando lesões ulceradas importantes na mucosa, e quando esses pacientes foram submetidos a uma cirurgia com alça cega, resultando em proliferação bacteriana. Cerca de 30% dos pacientes com doença de Crohn têm deficiência de vitamina B6.

• Insuficiência renal crônica 

Nos pacientes pré-diálise, a redução da aminotransferase sérica é proporcional à progressão da doença, segundo dois estudos. Baixos níveis de vitamina B6 foram descritos em 83% dos pacientes com glomerulonefrite crônica e em 14% dos pacientes em diálise. Embora o mecanismo exato da diminuição dos níveis séricos das aminotransferases na doença renal crônica permaneça controverso, as possíveis razões são: a gravidade do comprometimento da função renal causada pela disfunção glomerular, hemodiluição, deficiência nutricional de piridoxina e/ou presença de uma substância inibidora da uremia (como a homocisteína). A restrição alimentar também pode limitar a ingestão de alimentos ricos em vitaminas, especialmente vitaminas solúveis em água, dado o seu alto teor de potássio ou fósforo.

• Causas raras 

Nos casos de lesão hepática grave ou insuficiência hepática fulminante, uma perda significativa de hepatócitos pode levar à diminuição da liberação das aminotransferases na circulação, diminuindo seus níveis séricos para valores abaixo do normal. A icterícia, associada à queda no nível de protrombina e fator V, então se torna a principal manifestação.

• Diminuição da fosfatase alcalina

A fosfatase alcalina é encontrada principalmente no fígado e nos ossos. No sistema hepático e biliar, hidrolisa ésteres de ácido fosfórico, converte certos intermediários de ácido biliar em ácidos biliares primários, essenciais para a digestão e absorção de gorduras alimentares, e participa da formação e manutenção das microvilosidades canaliculares na superfície dos hepatócitos, que auxiliam a excreção de bile para os canais biliares.

Seus níveis variam de 36 a 120 U/L em adultos, com grandes variações em crianças, e são fisiologicamente elevados durante o terceiro trimestre da gestação e nos adolescentes em crescimento. O ensaio concomitante de γ-glutamiltransferase possibilita determinar a origem de uma elevação da fosfatase alcalina: se a γ-GT estiver normal, a origem é óssea, caso contrário, é intra ou extra-hepática.

A baixa fosfatase alcalina costuma ser sinônimo de disfunção hepática grave (insuficiência hepatocelular) que pode ter várias causas (hepatite ou cirrose, por exemplo). Várias doenças podem, contudo, explicar a diminuição sérica desta enzima fora destes casos óbvios.

• Doença de Wilson 

Essa degeneração hepatolenticular, doença autossômica recessiva, resulta em sobrecarga intra-hepática de cobre, ocorrendo de forma aguda ou crônica. Costuma se manifestar por distúrbios neurológicos inespecíficos, associados ao extravasamento da substância cinzenta na ressonância magnética cerebral, e por um anel de Kayser-Fleischer ao redor da córnea (que, no entanto, está ausente em metade das formas hepáticas). A alteração funcional da proteína ATP7B induz a redução da excreção biliar de cobre, causando seu acúmulo no fígado, bem como a diminuição da incorporação do cobre na ceruloplasmina, que é reduzida no sangue (< 0,1 g/L), com um aumento da cuprúria em 24 horas (> 100 μg/dia). Quando a capacidade de armazenamento do fígado é excedida, o cobre é liberado na circulação sanguínea, lesando vários órgãos. A doença de Wilson geralmente começa com um período pré-sintomático, durante o qual o acúmulo de cobre hepático causa doença subclínica que então evolui para cirrose.

Níveis de fosfatase alcalina inferiores ao normal foram observados em 60% a 90% dos pacientes com doença de Wilson, principalmente nos que tinham insuficiência hepática grave. No entanto, níveis baixos de fosfatase alcalina não são específicos para este quadro e podem ser observados em outras hepatopatias. O mecanismo preciso permanece desconhecido, e a deficiência de zinco pode desempenhar algum papel.

• Desnutrição 

Pode diminuir a atividade da fosfatase alcalina por meio de diversos mecanismos, como as deficiências de proteínas, vitaminas, minerais e nutrientes essenciais para sua síntese e função. Em casos graves de lesão hepática, os níveis da fosfatase alcalina podem estar baixos e impactar a mineralização óssea. Por fim, as lesões intestinais ou a inflamação causada pela desnutrição podem diminuir a produção da fosfatase alcalina. A hipoalbuminemia, frequentemente associada à desnutrição, contribui para que seus níveis fiquem mais baixos do que o normal, especialmente nas crianças.

• Causas raras 

Vários estudos mostraram que a deficiência de zinco diminui a atividade das enzimas e minerais relacionados aos ossos, como fosfatase alcalina, cálcio, fósforo e magnésio. Níveis de 5′-nucleotidases abaixo do normal têm sido associados ao envenenamento por chumbo e à anemia hemolítica sem esferocitose.

A hipofosfatasia, doença óssea hereditária rara, sistêmica e progressiva, é caracterizada por uma deficiência genética inespecífica da fosfatase alcalina dependente de vitamina B6 no tecido hepático, secundária a uma mutação no gene ALPL. É fator de mau prognóstico nos lactentes.

• Diminuição da γ-glutamiltransferase

A γ-glutamiltransferase está presente em vários tecidos, como fígado, dutos biliares, rins, pâncreas e intestinos. Normalmente, colabora com a glutationa para transportar os peptídeos para o interior da célula através da membrana celular. Esta enzima microssômica é geralmente um marcador de colestase hepática crônica. Além disso, pode ser induzida por certos medicamentos e pelo álcool. Os níveis séricos normais variam de 9 a 36 UI/L nas mulheres e de 12 a 64 UI/L nos homens.

Níveis abaixo do normal de γ-glutamiltransferase foram observados na colestase intra-hepática aguda por lesão hepática de origem medicamentosa, viral e autoimune. O uso de clofibrato e susbtâncias que interferem no remodelamento ósseo, como estrogênio, vitamina D e o hormônio da paratireoide, também tem sido associado a baixos níveis de γ-glutamiltransferase em alguns pacientes.

• Valores baixos das bilirrubinas

O valor total das bilirrubinas costuma ser incluído na chamada “prova de função hepática”, junto com as enzimas clássicas mencionadas anteriormente. Ele é dividido em bilirrubina direta (conjugada) e indireta (não conjugada). Uma elevação maior da bilirrubina indireta em comparação à direta indica hemólise. A bilirrubina direta é um indicador da função de eliminação dos hepatócitos. Os valores normais estão entre 2 e 7 mg/L para bilirrubina livre e 1 a 3 mg/L para a forma conjugada. Baixa bilirrubina pode ser uma consequência de:

Em conclusão, níveis mais baixos do que o normal das enzimas hepáticas, como as aminotransferases, a fosfatase alcalina e a γ-glutamiltransferase, podem estar associados a doenças inesperadas, embora exames sejam frequentemente solicitados para rastrear doenças hepatobiliares associadas ao seu aumento. Identificar essas alterações permite diagnósticos e intervenções precoces, antes do estágio de fibrose hepática avançada.

Como acontece com qualquer resultado laboratorial, erros são possíveis, e a repetição do exame é recomendada para confirmar os resultados antes de uma avaliação etiológica que ainda é objeto de pesquisa, especialmente em casos relacionados à deficiência de vitamina B6.