fonte: MedScape

Conheça seus novos pacientes.

Você não pode vê-los, mas trilhões — talvez quatrilhões — deles viajam dentro e fora do seu corpo durante sua rotina diária. Eles são famintos, misteriosos, trabalham em comunidade e são muitíssimo pequenos.

Esses são os micróbios que colonizam os intestinos.Em breve, você prescreverá medicamentos não apenas para humanos, mas também para eles.

“Estou convencido de que no futuro nossos armários de medicamentos conterão não apenas fármacos como estatinas, mas comprimidos que atuam sobre enzimas dos nossos micróbios, proporcionando benefícios à saúde em algumas doenças crônicas”, afirmou o Dr. Stanley Hazen, médico, Ph.D., codiretor da Seção de Cardiologia Preventiva e Reabilitação e diretor do Center for Microbiome & Human Health da Cleveland Clinic, nos Estados Unidos.

Há evidências crescentes de que o microbioma intestinal influencia quase todas as principais doenças humanas. Esses trilhões de micróbios usam nossos alimentos para gerar substâncias chamadas metabólitos, que podem proteger ou prejudicar nossa saúde, com consequências que vão muito além do trato gastrointestinal.

A pesquisa associou metabólitos microbianos a diabetes, doenças cardiovasculares, doenças hepáticas, obesidade, hipertensão arterial, distúrbios neurológicos, depressão e câncer, entre outros. O Dr. Christopher Damman, gastroenterologista e professor clínico associado do University of Washington Medical Center em Seattle, nos EUA, chamou isso de “tema emergente” na ciência do microbioma.

Agora, os cientistas estão criando e aprimorando tratamentos que visam as vias relacionadas ao microbioma intestinal, projetados para eliminar os metabólitos prejudiciais e promover os benéficos.

Um tratamento oral próximo de uma intervenção terapêutica em humanos foi desenvolvido no laboratório do Dr. Stanley, visando o metabólito N-óxido de trimetilamina (TMAO), um preditor e contribuinte de doenças cardiovasculares e renais crônicas. O medicamento, que bloqueia a formação de TMAO, será em breve testado em ensaios clínicos, informou o médico.

A vantagem é a segurança. Ao atingir o micróbio em vez do paciente, esse deve absorver pouca ou nenhuma quantidade do fármaco.

As implicações para o futuro da medicina são enormes. “As vias relacionadas ao microbioma intestinal contribuem para diabetes, obesidade, praticamente tudo”, disse o Dr. Stanley. “Tratamentos direcionados a esse micorbioma provavelmente serão usados para transtornos psiquiátricos em, eu diria, 10 ou 20 anos”.

A Ciência

Aproximadamente 100 trilhões de cepas bacterianas vivem em nossos intestinos. À medida que os humanos evoluíram, elas se adaptaram. Entre 70% e 90% vêm dos filos Firmicutes e Bacteroidetes, com variações individuais moldadas pela genética, pelo ambiente e pelo estilo de vida.

“O microbioma de cada pessoa é sutilmente diferente”, explicou o Dr. Stanley. “Então, a combinação das suas ações varia. Todos esses compostos biologicamente ativos estão nos influenciando de maneiras sutilmente distintas.”

Como funciona: quando você come, seus micróbios também comem, quebrando os alimentos em metabólitos que interagem com a fina camada de células epiteliais que revestem o intestino. Alguns desses metabólitos podem ser absorvidos pelo revestimento intestinal e direcionados para a corrente sanguínea, um fenômeno conhecido como “intestino permeável”. Uma vez no sangue, eles podem desencadear irritação e inflamação, potencialmente levando a uma ampla variedade de problemas de saúde, que vão de flatulência/eructações e edema a doenças autoimunes e transtornos do humor.

“Do outro lado do revestimento epitelial, estão algumas das maiores concentrações de células do sistema imunitário”, observou o Dr. Narendra Kumar, Ph.D. e professor associado de ciências farmacêuticas na Texas A&M University, em College Station, EUA.

Os metabólitos podem influenciar como essas células do sistema imune trabalham, possivelmente explicando por que tal sistema se comporta de forma distinta em cada indivíduo.

Dos mais de mil metabólitos associados ao microbioma intestinal, os cientistas identificaram vários de interesse.

Ácidos graxos de cadeia curta
Quando consumimos fibras, as bactérias do cólon as fermentam em ácidos graxos de cadeia curta (acetato, propionato e butirato), que são benéficos. Esses ácidos se ligam a receptores nos músculos, fígado e tecido adiposo, influenciando a secreção de hormônios e peptídeos intestinais relacionados ao apetite, à inflamação, ao gasto energético e à oxidação de gordura.

O butirato tem sido associado a benefícios à saúde. Ele sustenta a integridade do revestimento intestinal, inibindo bactérias intestinais patogênicas, combatendo a inflamação que promove o câncer e protegendo contra obesidade e diabetes. Além disso, pode funcionar como um prebiótico, ajudando bactérias benéficas a prosperar. Estudos recentes associaram uma grande quantidade de bactérias produtoras de butirato à redução do risco de fratura óssea e hospitalização por doenças infecciosas.TMAO e fenilacetilglutamina

Quando consumimos alimentos ricos em proteínas animais — como ovos, leite, peixe e, especialmente, carne vermelha — algumas bactérias intestinais convertem nutrientes como colina e L-carnitina em TMAO, e a fenilalanina em fenilacetilglutamina. Pesquisas conduzidas pelo laboratório do Dr. Stanley e replicadas por outros grupos associaram ambos os metabólitos a problemas cardíacos.

Em um estudo histórico do grupo do pesquisador, adultos saudáveis que evoluíram com doença arterial coronária apresentaram níveis plasmáticos de TMAO significativamente maiores versus os que não tinham a doença. A associação permaneceu forte mesmo após o controle de fatores de risco, como idade, sexo, tabagismo, hipertensão e hipercolesterolemia.

Em estudos pré-clínicos, níveis elevados de TMAO aumentaram a incidência de doença cardiovascular. Micróbios produtores de TMAO também acentuaram os fenótipos da doença cardiovascular em modelos murinos, enquanto o bloqueio dessas vias inibiu esses fenótipos.

Pesquisas sugerem que o TMAO pode prejudicar os cardiomiócitos (células que contraem e relaxam o coração) de diversas maneiras, como ao ativar a expressão de proteínas para promover hipertrofia e fibrose, diminuir a função mitocondrial e interromper a sinalização de cálcio.

Outro estudo associou os níveis de fenilacetilglutamina ao risco de eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca. Pesquisas mecanicistas recentes sugeriram que o metabólito altera a sinalização em um receptor beta-adrenérgico envolvido em nossa resposta de luta ou fuga, destacou o Dr. Stanley.

“É como um reostato no interruptor de luz, um interruptor com dimerizador, e é o que se chama de modulador alostérico negativo”, disse. “É a primeira vez que se demonstra esse tipo de comportamento para um metabólito microbiano intestinal e um receptor hospedeiro.”

Metabólitos do triptofano

Micróbios no cólon podem converter o aminoácido triptofano, presente em alimentos de origem animal, em neurotransmissores como serotonina e melatonina.

“O sistema nervoso entérico, circunjacente ao intestino, é imenso”, afirmou o Dr. James Versalovic, médico, Ph.D. e professor de patologia e imunologia na Baylor College of Medicine, nos EUA. “O eixo intestino-cérebro se tornou uma área muito promissora para pesquisa.”

Metabólitos menos conhecidos do triptofano — como indol, triptamina e indoletanol — foram associados a benefícios como o fortalecimento da barreira intestinal, a proteção do fígado contra a hepatite e a promoção da liberação do peptídeo 1 semelhante ao glucagon para reduzir o apetite. No entanto, o indol também pode estimular a produção de indoxil sulfato, uma toxina associada à doença renal crônica.

Subprodutos do ácido biliar
Os microrganismos intestinais também se alimentam dos ácidos biliares (e os transformam) antes que sejam reabsorvidos e retornem ao fígado.

A pesquisa sobre esses ácidos biliares secundários, que podem influenciar a inflamação e a função imune de maneiras tanto benéficas quanto prejudiciais, está ganhando força.

Uma das áreas de interesse é como os micróbios quebram os hormônios da bile. Um estudo recente de Harvard mostrou que os micróbios intestinais convertem os hormônios corticoides na bile em progestinas, o que pode influenciar o risco de depressão pós-parto. Além disso, os pesquisadores estão explorando o estroboloma — uma comunidade microbiana intestinal dedicada a quebrar o estrogênio em sua forma ativa para que ele possa ser reabsorvido.

“Dependendo das bactérias que você tem, a quantidade que pode retornar ao seu sangue varia”, afirmou a Dra. Beatriz Peñalver Bernabé, Ph.D. e professora assistente de engenharia biomédica e urologia na University of Illinois, nos EUA. “Então você pode estar produzindo a mesma quantidade de estrogênio, mas, dependendo das bactérias presentes, a quantidade de estrogênio livre real capaz de se ligar às suas células pode ser muito diferente.”

O microbioma intestinal também pode regular a testosterona, com estudos mostrando diferenças microbianas em homens com altos níveis do hormônio em comparação àqueles com níveis menores.

O que os pacientes podem fazer agora

Avanços na pesquisa sobre o microbioma — e a moda de bem-estar da “saúde intestinal” relacionada — geraram uma variedade de novos produtos com base no microbioma, como suplementos probióticos de venda livre e kits de exames de realização domiciliar, que permitem enviar uma amostra de fezes para análise, a fim de revelar a saúde do microbioma e obter recomendações individualizadas sobre a dieta.

Porém, a ciência por trás desses exames ainda está evoluindo, alertou o Dr. Cristopher. “As inferências e aplicações clínicas ainda são bastante limitadas”.

Para a maioria das pessoas, o primeiro passo para promover metabólitos microbianos mais saudáveis é mais simples: diversificar a dieta. “Muitas pessoas não praticam essa diversificação”, disse ele. “Experimente e consuma alimentos que você pode não ter o hábito de ingerir frequentemente”, especialmente frutas, vegetais, nozes, sementes e leguminosas.

Outra estratégia é consumir alimentos com bactérias probióticas. “Eu vejo isso como uma apólice de seguro”, comparou o Dr. James, “fortalecendo meu intestino com probióticos, com iogurte diário, por exemplo, no café da manhã”.

Alimentos fermentados como a kombucha também podem aumentar a diversidade microbiana e até conter  a saúde, segundo pesquisas.

Quanto aos suplementos probióticos, os especialistas ainda não chegaram a um consenso.

Certas cepas de bactérias probióticas podem ser benéficas para alguns pacientes, como indivíduos com diarreia, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável, de acordo com as diretrizes da World Gastroenterology Organisation.

Assim como em outras intervenções, as respostas individuais podem variar. Um estudo de Stanford University mostrou que algumas pessoas com síndrome metabólica melhoraram ao tomar um probiótico, enquanto outras não tiveram benefícios. Ambos os grupos apresentaram diferenças importantes nas bactérias intestinais e nos hábitos alimentares.

Para melhores resultados, essas intervenções no microbioma precisarão ser individualizadas, disseram os especialistas. E a tecnologia para fazer isso está chegando mais cedo do que se imagina.

‘Estamos à beira de uma nova era’

Em apenas alguns anos, os modelos de inteligência artificial (IA) poderão prever a composição da microbiota intestinal com base em dados como hábitos alimentares e características familiares, opinou o Dr. Narendra.

Avanços em metabolômica e bioinformática poderão, em breve, auxiliar médicos e pacientes na personalização de suas estratégias terapêuticas, afirmou o Dr. Christopher. Um dos focos será o fortalecimento do intestino com os itens em falta.

“Nos indivíduos com ausência de certos micróbios, seria possível reintroduzi-los de forma racional e orientada pela ciência. Além disso, alguns desses fatores que os micróbios estão produzindo como subprodutos poderiam ser administrados diretamente”, sugeriu ele.

Por exemplo, várias empresas comercializam butirato como um suplemento alimentar, embora as evidências para seu uso generalizado ainda sejam limitadas. Uma alternativa é consumir alimentos que estimulem a produção de butirato. Um pequeno estudo constatou que um suplemento de fibras formulado para aumentar os níveis de butirato no cólon reduziu a pressão arterial sistólica dos participantes em uma média de seis pontos. Outra possibilidade é o uso de simbióticos, produtos que combinam bactérias e suas fontes alimentares.

“Se você oferecer apenas uma intervenção dietética, ela não será tão eficaz. Afinal, e se essa dieta depender de certas bactérias para produzir metabólitos benéficos?” questionou o Dr. Ashutosh Mangalam, Ph.D. e professor associado de patologia na Carver College of Medicine da University of Iowa, nos EUA.

Ele estuda as associações entre o metabolismo bacteriano de fitoestrogênios em alimentos à base de soja e o surgimento da esclerose múltipla (EM). O Dr. Ashutosh está usando IA para entender as diferenças nos metabólitos em pacientes com EM em comparação com indivíduos saudáveis, a fim de determinar como utilizar esses metabólitos como alvos terapêuticos.

Os metabólitos microbianos intestinais também podem influenciar o rastreio e a intervenção nas doenças. E se o sequenciamento de micróbios intestinais pudesse prever o risco de uma gestante evoluir com depressão, algo atualmente avaliado por meio de simples questionários?

“Imagine que seu médico diga: ‘Ok, me dê uma amostra de fezes'”, exemplificou a Dra. Beatriz. “Então, é feito o fenótipo, registrado no prontuário eletrônico, e o médico diz: ‘Você tem alta probabilidade de apresentar um transtorno de humor no decorrer da sua gestação. Que tal encaminhá-la para um acompanhamento agora mesmo?'”.

Já existem pesquisas em andamento para entender como os metabólitos podem estar relacionados aos desfechos gestacionais, à síndrome da dor regional complexa e à ansiedade. Os pesquisadores também analisam se a suplementação da dieta com itens como fibras prebióticas, polifenóis de maçã ou molho de tomate pode influenciar os metabólitos. Além disso, transplantes fecais, que alteram metabólitos e microbioma intestinal, estão sendo explorados como potenciais tratamentos para doenças como aterosclerose inexplicada, síndrome pós-covid e hidradenite supurativa.

A constatação do Dr. Stanley sobre a associação do TMAO com o risco cardiovascular já está influenciando a prática clínica. Um exame sérico de TMAO pode ajudar a identificar pacientes em risco, mesmo aqueles que não apresentam fatores de risco tradicionais. “Milhões de exames já foram realizados”, disse ele.

Enquanto isso, seu medicamento, que tem como alvo a via do TMAO, está cada vez mais próximo de ser testado em ensaios clínicos. “Em um modelo animal, provocamos melhora de aterosclerose, trombose, aneurisma aórtico, insuficiência cardíaca, doença renal e obesidade”, citou ele. Os primeiros ensaios clínicos se concentrarão na doença renal.

Como acontece com qualquer fármaco, o caminho para a aprovação leva tempo, e o sucesso não é garantido. Contudo, o pesquisador está otimista. “Estamos à beira de uma nova era”, sugeriu.

“É semelhante à descoberta de que a insulina e o glucagon eram hormônios que impactavam o metabolismo glicídico. Agora reconhecemos uma miríade de novos ‘hormônios’ na forma de metabólitos do microbioma intestinal, que impactam nossa fisiologia e a suscetibilidade a doenças”.